At fastlægge en anbefalet dosis af oralt administreret LOXO-195 til patienter <12 år, henholdsvis ≥ 12 år, som har en tidligere behandlet NTKR fusions-positiv cancer (grupperne analyseres separat)

Åbent, multicenter fase 1 og fase 2 studie

• Fase 1: Maksimal tolereret dosis eller anbefalet dosis til videre klinisk afprøvning
• Fase 2: Responsrate i henhold til RECIST

Fase 1:

• Farmakokinetik for LOXO-195
• Sikkerhed og tolerabilitet for LOXO-195 behandling, herunder ved den anbefalede fase 2 dosis hos børn yngre eller ældre end 12 år
• Objektive respons rate iht RECIST eller RANO kriterier ved hjernetumorer

Fase 2:

• Objektive respons rate iht. RECIST eller RANO kriterier ved hjernetumorer for patienter, der har afsluttet behandling med en anden TRK-targeteret behandling på grund af intolerance eller manglende behandlingsrespons
• Sikkerhed og tolerabilitet for LOXO-195 behandling, herunder ved den anbefalede fase 2 dosis hos børn yngre eller ældre end 12 år
• Radiologisk respons
• Progressionsfri overlevelse
• Overlevelse samt anden klinisk fordel

• Tumorer hvor behandlingsansvarlig læge vurderer, at der ikke er nogen standard behandling, der vil give bedre fordele
• Tumor med NTRK-fusion, der er recidiveret efter initialt respons på en TRK-inhibitor behandling. NTRK (NTRK1, NTRK2, og NTRK3) gen-fusion skal være påvist. Patienter med infantilt fibrosarcoma eller kongenit mesoblastisk nefrom kan inkluderes ved konfirmation af en ETV6 aberration, selvom partnergenet (fx NTRK3) ikke er identificeret
• Lansky score (eller tilsvarende fx ECOG) > 40-50%
• Alder ≥ 1 måned
• Forventet restlevetid > 4 uger

• Ustabil organdysfunktion som følge af tidligere behandling
• Samtidig behandling med en stærk CYP3A4 inhibitor eller inducer eller lægemidler associeret med langt QT syndrom
• Klinisk alvorlig kardiovaskulær sygdom
• Større operation inden for de seneste 7 dage
• Ukontrolleret systemisk infektion (bakteriel, fungal eller viral) med mindre etableret stabil antibiotisk behandling har varet mindst 7 dage

Fase 1:

• Patienter ≥ 12 år:
  Startdosis på 100 mg LOXO-195 administreres p.o. 2 gange dagligt med inklusion af 3-6 patienter på hvert dosisniveau, hvor dosisøgning hos efterfølgende patienter betinges af, om 1 eller flere patienter oplever dosislimiterende bivirkninger
• Patienter < 12 år:
  Startdosis på 43 mg/m² LOXO-195 administreres p.o. 2 gange dagligt, eller 75% af den dosis, der tolereres hos patienter 12 år eller ældre. Dosis kan eventuelt øges hos den enkelte patient på baggrund af fravær af bivirkninger, eller hvis medicinkoncentrationsanalyser viser lavere koncentrationer end de, der opnås hos patienter >12 år
• Patienter < 2 år:
  Startdosis reduceres med yderligere 50% i forhold til dosis hos ældre børn
•  

Fase 2:

• Her fastsættes dosis af LOXO-195 på baggrund af resultaterne i fase 1

• Fase 1: Op til 36 patienter med 6 patienter på hvert af de 6 dosis niveauer - evt. 3-10 yderligere patienter < 12 år i dosisekskaleringen
• Fase 2: Op til 57 patienter

• Afdeling uden for Danmark
• Rigshospitalet

EudraCT nr.: 2017-004246-20

Clinicaltrials.gov nr.: NCT03215511

Sponsor protokol nr.: LOXO-EXT-17005