At vurdere sikkerhed, effektivitet, farmakokinetik og immunogenicitet af cibisatamab i kombination med atezolizumab administreret efter forbehandling med obinutuzumab hos patienter med stadie IV mikrosatellit stabil metastatisk kolorektalkræft, hvis tumorer har høj carcinoembryonalt antigen-relateret celleadhæsionsmolekyle 5 (CEACAM5) ekspression, og som har haft progression på to eller flere kemoterapi regimer

Ikke-randomiseret, ublindet fase 1b studie

• Procentdel af deltagere med bivirkninger
• Bekræftet objektiv responsrate

• Responsvarighed
• Sygdomskontrolrate
• Progressionsfri overlevelse
• Absolut overlevelse
• Farmakokinetik for alle tre lægemidler
• Incidensen af anti-lægemiddel antistoffer (ADAs) mod alle tre lægemidler

• Histologisk verificeret adenocarcinom, der stammer fra tyktarmen eller endetarmen
• Metastatisk sygdom, som ikke er tilgængelig for lokal behandling
• Tumorer, der er mikrosatellit stabile eller har lav mikrosatellit-ustabilitet, bestemt ved et lokalt, certificeret laboratorie
• Tumorer, der har høj CEACAM5-ekspression bestemt ved kvantitativ RT-PCR i en frisk tumorbiopsi og dokumenteret gennem central test af en repræsentativ tumorvævsprøve udført ved baseline
• Sygdomsprogression under behandling med - eller inden for 3 måneder efter den sidste administration af godkendte standardbehandlinger
• Performance status 0-1
• Forventet levetid ≥ 12 uger
• Adækvat hæmatologisk- og organfunktion
• Negativ HIV test ved screeningen
• Negativ hepatitis B-overfladeantigen (HBsAg) -test og total hepatitis B-kerneantistof (HBcAb) -test ved screening, eller positiv total HBcAb-test efterfulgt af en negativ hepatitis B-virus DNA-test ved screeningen
• Negativ hepatitis C virus (HCV) antistof -test eller positiv HCV antistof -test efterfulgt af en negativ HCV RNA-test ved screeningen
• Yderligere inklusionskriterier for patienter i undersøgelsens del 2:
  Ingen forudgående behandling med regorafenib eller trifluridin/tipiracil (TAS-102)

• Symptomatiske, ubehandlede eller aktivt progredierende CNS-metastaser
• Ikke-bestrålede tumorlæssioner > 2 cm på kritiske steder, hvor tumorhævelse induceret af cibisatamab forventes at føre til betydelige komplikationer
• Dyspnø eller perifer kapillær iltmætning <92% i hvile ved baseline for patienter med bilaterale lungelæsioner eller metastaser i den resterende lunge efter lobektomi eller pneumonektomi
• Rygmarvskompression, som ikke er definitivt behandlet med kirurgi og/eller strålebehandling, eller tidligere diagnosticeret og behandlet rygmarvskompression uden bevis for, at sygdommen har været klinisk stabil i ≥ 2 uger før påbegyndelse af forsøgsbehandlingen
• Anamnese med leptomeningeal sygdom og progressiv multifokal leukoencefalopati
• Ukontrolleret tumorrelateret smerte og pleural effusion eller ascites, der kræver gentagne drænage
• Perikardiel effusion
• Ukontrolleret eller symptomatisk hypercalcæmi
• Aktiv eller tidligere autoimmun sygdom eller immuninkompetence
• Anamnese med idiopatisk lungefibrose, organiseret pneumoni, medikamentinduceret pneumonitis, idiopatisk pneumonitis eller tegn på aktiv pneumonitis ved screening
• Aktiv tuberkulose, der har krævet behandling inden for 3 år op til opstart i forsøgsbehandling eller latent tuberkulose, som ikke er blevet behandlet korrekt
• Ukontrolleret hypertension, ustabil angina, hjertesvigt, alvorlig hjertearytmi, der kræver behandling og anamnase med myokardieinfarkt inden for 6 måneder op til opstart i forsøgsbehandlingen
• Større kirurgiske procedurer inden for 4 uger op til opstart i forsøgsbehandlingen eller forventning om behov for større kirurgisk indgreb under deltagelse i studiet
• Anamnese med anden malignitet end CRC inden for 5 år op til screeningen
• Kendt aktiv infektion eller reaktivering af en latent infektion, nogen form for indlæggelseskrævende infektion eller infektion behandlet med i.v. antibiotika
• Tidligere allogen stamcelletransplantation eller organtransplantation
• Anden sygdom, metabolisk dysfunktion eller tilstand, som kontraindicerer behandling med forsøgslægemidlerne
• Behandling med levende, svækket vaccine inden for 4 uger op til opstart i forsøgsbehandlingen eller forventet behov for en sådan vaccine under behandlingen eller inden for 5 måneder efter sidste dosis atezolizumab
• Konkomitant antiviral behandling for HBV
• Behandling med nogen form for systemisk anticancer terapi, inklusiv kemoterapi og hormonbehandling, inden for 28 dage op til opstart i forsøgsbehandlingen
• Behandling med forsøgslægemiddel inden for 28 dage op til opstart i forsøgsbehandlingen
• Tidligere behandling med ét eller flere af de lægemidler, som indgår i protokollen
• Tidligere behandling med bispecifikke T-celle antistoffer (inklusiv CEACAM5-TCB, CD137 agonist) eller immun-checkpoint inhibitorer inklusive anti-CTLA-4, anti-PD-1, og anti-PD-L1 antistoffer
• Behandling med systemiske immunstimulerende lægemidler inden for 4 uger eller 5 halveringstider op til opstart i forsøgsbehandlingen
• Behandling med systemisk immunsupprimerende medicin inden for 2 uger op til opstart i forsøgsbehandlingen, eller forventning om behov for immunsupprimerende behandling under deltagelse i studiet
• Bivirkninger fra tidligere anti-cancer behandling, som ikke har bedret til grad ≥ 1
• Anamnese med allergi eller anafylaktisk reaktion over for kimeriske eller humaniserede antistoffer eller fusionsproteiner
• Kendt allergi eller hypersensibilitet over for forsøgsmedicin

Obinutuzumab administreres i.v. omkring 2 uger før administration af atezolizumab og cibisatamab

1200 mg atezolizumab administreres i.v. på dag 1 i serier af 21 dage indtil radiologisk progression, uacceptabel toksicitet eller tab af klinisk effekt

100 mg cibisatamab administreres i.v. på dag 1 i serier af 21 dage indtil radiologisk progression, uacceptabel toksicitet eller tab af klinisk effekt

Hvis det skønnes nødvendigt, administreres tocilizumab til håndtering af bivirkninger

46

EudraCT nr.: 2018-003198-93

Clinicaltrials.gov nr.: NCT03866239