At evaluere sikkerheden og effekten af PBI-200 hos patienter med NTRK-fusionspositive fremskredne eller metastatiske solide tumorer

Åbent, ikke-randomiseret, fase 1/2 forsøg

Fase 1:

• Maksimal tolereret dosis (MTD)
• Dosis-limiterende toksiciteter (DLTs)
• Anbefalet fase 2-dosis (RP2D)
• Bivirkninger 

Fase 2:

• Absolut responsrate

Fase 1:

• Farmakokinetik
• Absolut responsrate

Fase 2:

• Bivirkninger 
• Farmakokinetik

Fase 1 og 2:

• Varighed af respons
• Progressionsfri overlevelse

• NTRK-fusionspositiv, lokalt fremskreden eller metastatisk solid tumor
• Progression under eller efter minimum 1 linje systemisk behandling mod fremskreden eller metastatisk sygdom eller der findes ingen standardbehandling

Fase 1:

• NTRK-gen amplificeret, lokalt fremskreden eller metastatisk solid tumor
• EWSR1-WT1-fusionspositiv desmoplatisk lille rundcellet tumor (EWSR1-WT1-positiv DSRCTs)
• Patienter med NTRK-fusionspositive tumorer skal tidligere have fået behandling med TRK-inhibitor (medmindre patienten har en primær hjernetumor)
• Patienter med NTRK-genamplifikation, EWSR1-WT1-positiv DSRCTs eller hjernetumorer må gerne have fået behandling med en TRK-inhibitor, men det er ikke et krav

Fase 2:

• Målbar sygdom jf. RECIST 1.1
• Patienter med anden sygdom end en primær hjernetumor skal tidligere have fået behandling med en TRK-inhibitor og skal have en dokumenteret on-target resistensmutation
• Patienter med primære hjernetumorer må gerne have fået behandling med en TRK-inhibitor tidligere, men det er ikke et krav
• Patienter med hjernetumorer eller hjernemetastaser skal være neurologisk stabile
• Performancestatus 0-1
• Adækvat lever-, nyre-, hæmatologisk- og koagulationsfunktion 
• Evne til at sluge tabletter
• Ingen gastrointestinale problemer som kan påvirke absorption af oral medicin 

• Cytotoksisk kemoterapi, biologisk behandling, forsøgsmedicin eller strålebehandling ≤ 3 uger op til første dosis af PBI-200
• Patienter med hjernetumorer skal have færdiggjort strålebehandling minimum 12 uger op til hjerne-MR-scanningen, som foretages inden for de første 4 uger efter første dosis af PBI-200
• Små molekyler kinasehæmmere eller hormonbehandling ≤ 14 dage eller 5 halveringstider op til første dosis af PBI-200 (hvad end der er kortest)
• For patienter i fase 2: Tidligere behandling med mere end én TRK-inhibitor
• Klinisk signifikante bivirkninger > grad 1
• Leptomeningeal sygdom (primær eller metastatisk)
• Større operation ≤ 6 uger eller mindre operation ≤ 14 dage op til første dosis af PBI-200
• Anden samtidig klinisk signifikant sygdom
• Aktiv infektion der kræver behandling med antibiotika
• Behandling med sensitive substrater af CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9 og CYP3A undtagen hvis patienten sikkert kan ophøre behandlingen eller skifte til lignende medicin som ikke er sensitive substrater af CYPs
• Behandling med stærke inhibitorer eller inducerer af CYP3A inden for 5 halveringstider eller 7 dage op til første dosis af PBI-200, undtagen hvis patienten sikkert kan ophøre behandlingen eller skifte til lignende medicin som ikke er stærke inhibitorer eller inducerer af CYP3A
• HIV infektion
• Aktiv hepatitis B eller C infektion
• Anden malign sygdom inden for de seneste 3 år (undtagen kurativt behandlet cervix cancer in situ, non-melanom hudkræft, overfladisk blærekræft og asymptomatisk lokaliseret prostatakræft uden behov for systemisk behandling og med normal PSA-værdier inden for 12 måneder op til forsøgsstart)

Fase 1 (dosiseskalering):
Stigende doser af PBI-200 administreres per os 1-2 gange dagligt i serier á 28 dage

Fase 2 (dosisekspansion):
Dosis af PBI-200 bestemt i fase 1 administreres per os 1-2 gange dagligt i serier á 28 dage

I alt 74 patienter, heraf 2 danske patienter

• Rigshospitalet (Lukket)

EudraCT: 2021-001029-32

Clinicaltrials.gov: NCT04901806